DESTINY-Lung01研究中，德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性 [3]。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的一项研究进一步对DESTINY-Lung01研究中HER2过表达人群的生物标记物和疗效进行了分析（摘要号：151P） [4]。
■ 研究设计
II期DESTINY-Lung01旨在探究HER2过表达(IHC2+或3+)（队列1、1a）和HER2突变（队列2）不可切除/或晚期非鳞NSCLC患者队列中德曲妥珠单抗后线治疗的疗效。队列1和1a纳入HER2过表达的复发或难治的不可切除或转移性非鳞状NSCLC患者，分别用6.4mg/kg（N=49）和5.4mg/kg（N=41）德曲妥珠单抗进行治疗。主要终点为根据RECIST v1.1标准确认的客观缓解率（cORR），次要终点包括研究者评估的cORR，缓解持续时间（DOR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS），疾病控制率（DCR）和安全性。生物标记物分析为探索性终点，也是此次报道的数据。
DESTINY-Lung01研究队列1和1a的90例患者中，86例基线有循环肿瘤DNA（ctDNA），此次分析主要是探究了这些患者基线ctDNA中的基因突变和临床结局之间的关联性。潜在的生物标记物包括关键致癌基因（EGFR，KRAS，NRAS和BRAF）及其他感兴趣基因的激活突变。
图1. DESTINY-Lung01研究设计
■ 研究结果
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患者基线特征
数据截至时间为2021年12月3日，共检测到16例患者（18.6%）携带EGFR突变，20例患者（23.3%）携带KRAS突变，1例患者（1.2%）携带NRAS突变，1例患者（1.2%）携带BRAF突变。队列1中6/10例EGFR激活突变患者携带T790M突变；队列1a中此类患者仅有1例。13/16例EGFR激活突变患者既往接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。
图2.基线ctDNA的基因变异图谱
图3.基线关键致癌基因激活突变发生率
图4.根据EGFR突变和既往接受TKI治疗评估的患者最佳肿瘤大小变化疗效结果
86例可评估患者的ORR为29.1%（95% CI 19.8-39.9），mPFS为5.7个月（95% CI 4.2-7.4）。研究观察到，EGFR、KRAS和NRAS激活突变对德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC患者的疗效没有影响；而STK11和KEAP1突变和较短的mPFS有关，但此类患者数量较少（n=12）。
图5.根据患者激活突变状态对疗效（ORR和mPFS）的分析
图6. EGFR和RAS不同激活突变状态PFS的KM曲线图
图7. STK11和KEAP1不同激活突变状态PFS的KM曲线图
■ 研究结论
本研究证实无论基线是否存在EGFR、KRAS或NRAS突变，HER2过表达NSCLC患者均能从德曲妥珠单抗的治疗中获益，而STK11和KEAP1突变与较短的mPFS有关。
此次公布的生物标记物分析显示，HER2过表达NSCLC患者存在多种致癌基因的激活突变，而分析这些潜在的生物标记物是否影响德曲妥珠单抗疗效非常必要，将有助于找出导致HER2过表达NSCLC患者治疗疗效不佳和预后差的原因。本研究发现，携带STK11和KEAP1突变患者的mPFS更短，提示此类患者在HER2过表达NSCLC患者中的预后更差，STK11和KEAP1也可能是影响德曲妥珠单抗疗效和HER2过表达NSCLC患者预后的重要致癌基因。此外，本研究16例EGFR激活突变患者中多达13例曾接受过EGFR TKI治疗，即约81%的患者为EGFR TKI治疗失败，那么HER2过表达是否为EGFR敏感突变患者使用EGFR TKI发生耐药的原因也同样值得关注。
